|
МЕТАБОЛІЗМ
ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
(DMPK)
#
Абсорбція: процес переміщення л/з від місця введення до кровеносної
системи
Розподіл: оборотній перенос л/з від і до кровеносної системи
Метаболізм: будь-яка хімічна модифікація л/з живим організмом,
зазвичай з метою підвищення водорозчинності, а отже, виділення
Виведення (елімінування) : незворотній перенос л/з із кровеносної
системи
Absorption Distribution Metabolism Excretion (ADME)
Absorption
Distribution
Elimination
BLOOD
TISSUES
#
Місця метаболізму
Liver is principal site of
drug metabolism
Other sites include the gut,
lungs, skin and kidneys
For orally administered
compounds, there is the
“First Pass Effect”
Intestinal metabolism
Liver metabolism
Enterohepatic recycling
Gut microorganisms -
glucuronidases
Фази метаболізму
Реакції Фази І
Convert parent compound into a more polar (=hydrophilic)
metabolite by adding or unmasking functional groups (-OH,
-SH, -NH2, -COOH, etc.)
Often these metabolites are inactive
May be sufficiently polar to be excreted readily
Реакції фази ІІ
Conjugation with endogenous substrate to further increase
aqueous solubility
Conjugation with glucoronide, sulfate, amino acid
Phase I usually precede phase II reactions
Phase I Reactions
Oxidation
Reduction
Hydrolytic cleavage
Alkylation (Methylation)
Dealkylation
Ring cyclization
N-carboxylation
Dimerization
Transamidation
Isomerization
Decarboxylation
ФАЗА І МЕТАБОЛІЗМУ
Метаболічне окиснення
У більшості випадків проводиться мікросомальними
оксидазами змішаної функції (Microsomal Mixed
Function Oxidases, MFOs)
Flavoprotein, NADPH-cytochrome c reductase
One mole of this enzyme contains one mole each of flavin
mononucleotide (FMN) and flavin adenine dinucleotide (FAD)
Enzyme is also called NADPH-cytochrome P450 reductase
Cytochrome P450
named based on its light absorption at 450 nm when complexed
with carbon monoxide
is a hemoprotein containing an iron atom which can alternate
between the ferrous (Fe2+) and ferric (Fe3+) states
Electron acceptor
Serves as terminal oxidase
its relative abundance compared to NADPH-cytochrome P450
reductase makes it the rate-limiting step in the oxidation reactions
Метаболічне окиснення - MFO
Aliphatic hydroxylation:
Aromatic hydroxylation:
Метаболічне окиснення - MFO
Epoxidation:
Метаболічне окиснення - MFO
N-Dealkylation:
O-demethylation:
S-demethylation:
N-oxidation:
N-hydroxylation:
Метаболічне окиснення - MFO
Флавіновмісна монооксигеназна система
Present mainly in liver but some is expressed in gut and lung
Located in smooth endoplasmic reticulum
Oxidizes compounds containing sulfur and nitrogen
Uses NADH and NADPH as cofactors
Alcohol dehydrogenase (cytosol)
Aldehyde oxidation (cytosol)
Amine oxidases
Monoamine oxidase (nerve terminals, mitochondria)
Diamine oxidase found in liver microsomes
Primarily endogenous metabolism
Метаболічне окиснення без участі
цитохрому P450
Метаболічне відновлення
Azo-reduction:
Nitro-reduction:
Dehalogenation:
Метаболічний гідроліз
Ester hydrolysis:
Amide hydrolysis:
Фаза ІІ метаболізму
Реакції утворення кон’югатів
Glucuronidation by UDP-Glucuronosyltransferase:
(on
-OH, -COOH, -NH2, -SH groups)
Sulfation by Sulfotransferase:
(on -NH2, -SO2NH2, -OH groups)
Acetylation by acetyltransferase:
(on -NH2, -SO2NH2, -OH groups)
Amino acid conjugation
(on -COOH groups)
Glutathione conjugation by Glutathione-S-transferase:
(to epoxides or organic halides)
Fatty acid conjugation
(on -OH groups)
Condensation reactions
Глюкуронідування
Glucuronidation ( = conjugation to α-d-glucuronic acid)
Quantitatively the most important phase II pathway for drugs
and endogenous compounds
Products are often excreted in the bile.
Enterohepatic recycling may occur due to gut glucuronidases
Requires enzyme UDP-glucuronosyltransferase (UGT):
Genetic family of enzymes
Metabolizes a broad range of structurally diverse
endogenous and exogenous compounds
Structurally related family with approximately 16
isoforms in man
Джерело залишку глюкуронової кислоти –
уридиндифосфатглюкуронова кислота
Глюкуронідування
Глюкуронідування
N-glucuronidation:
Occurs with amines (mainly aromatic )
Occurs with amides and sulfonamides
Глюкуронідування
O-glucuronidation:
Occurs by ester linkages with carboxylic acids
Occurs by ether linkages with phenols and alcohols
Глюкуронідування
Сульфування:
Major pathway for phenols but also occurs for alcohols, amines and thiols
Energy rich donor required:
PAPS (3’-Phosphoadenosine-5’-phosphosulfate)
Sulfation and glucuronidation are competing pathways:
Sulfation predominates at low substrate concentrations
Glucuronidation predominates at higher concentrations
There is relatively less PAPS in cell cytosol compared to UDPGA
Sulfotransferases (=SULTs) catalyze transfer of sulfate to substrates:
Phenol, alcohol and arylamine sulfotransferases are fairly non-specific
Steroid sulfotransferases are very specific
Сульфування
Ацетилювання:
Common reaction for aromatic amines and sulfonamides
Requires co-factor acetyl-CoA
Responsible enzyme is N-acetyltransferase
Takes place mainly in the liver
Important in sulfonamide metabolism because acetyl-sulfonamides are
less soluble than the parent compound and may cause renal toxicity due to
precipitation in the kidney
Ацилювання
Кон’югація з жирними кислотами:
Stearic and palmitic acids are conjugated to drug by esterification reaction
Occurs in liver microsomal fraction
(Cannabinols are metabolized in this fashion => long half-life)
Amino Acid Conjugation:
ATP-dependent acid:CoA ligase forms active CoA-amino acid conjugates
which then react with drugs by N-Acetylation:
Usual amino acids involved are:
Glycine. Glutamine, Ornithine, Arginine
Інші види кон’югації
Glutathione Conjugation:
Tripeptide Gly-Cys-Glu; conjugated by glutathione-S-transferase (GST)
Glutathione is a protective factor for removal of potentially toxic compounds
Conjugated compounds can subsequently be attacked by
γ-glutamyltranspeptidase and a peptidase to yield the cysteine conjugate;
product can be further acetylated to N-acetylcysteine conjugate
ЗНАЧЕННЯ МЕТАБОЛІЗМУ
Припинення дії л/з
– Біоінактивація
– Детоксикація
– Виведення (елімінування)
Біоактивація
– Активні метаболіти
– Проліки
– Токсифікація
Взаємодія л/з
#
Метаболізм як спосіб виведення л/з
#
Проліки: класифікація
|