|
ФРАГИЛЬНЫЕ САЙТЫ
ХРОМОСОМ
Фрагильные сайты хромосом -
специфичнеские локусы, где очень часто наблюдаются
разрывы или пробелы (гэпы).
16q
3p
www.annualreviews.org
Синдром фрагильной Х хромосомы
Фрагильные сайты
Классификация:
По частоте встречаемости в популяции
Редкие
Обычные
По способу индукции
Форма записи:
FRA №хромосомы буквенное обозначение
FRA16D
Редкие фрагильные сайты
Частота встречаемости 1/40 – 1/1000
Наблюдаются во всех клетках.
Максимальный размер – 6000 н.п.
Расположены в некодирующих участках
Большинство не имеет фенотипического
проявления (кроме FRAXA, FRAXЕ та FRA12А)
Структура – тандемные повторы
Редкие фрагильные сайты
Причины ломкости
Образование двух- и четирехнитчатых шпилек
во время репликации
Причины ломкости
Причины ломкости
Слабое сродство к гистонам
FRAXA
(CGG)n
n>50
FRA16B
(33 н.п.AT богатый)n
Дистамиц
ин А
Причины ломкости
Обычные фрагильные сайты
Частота встречаемости - 100%
Наблюдаются в 10 % клеток.
Максимальный размер – 4,1 м. н.п.
Могут вмещать 1 или несколько генов
Принимают участие в хромосомных перестройках
при онкологических заболеваниях
Структура – сложная, не содержат долгих
тандемных повторов
Обычные фрагильные сайты
www.annualreviews.org
Обычные фрагильные сайты
FRA3B
Размер – 4,1 м.н.п
Содержит ген-cупрессор опухолей FHIT
Размер гена – 1,5 м.н.п., 10 экзонов, транскрипт 1,1 т.н.
Функция белка – диаденозинтрифосфатгидролаза
FRA16D
Размер – 1,2 м.н.п
Содержит ген-cупрессор опухолей WWOX
Размер гена – 1 м.н.п., транскрипт 1,2 т.н.
Функция белка – неизвестна, обладает редуктазной
активностью
Обычные фрагильные сайты
человека и их ортологи у мыши
Причины ломкости
Находятся в регионах, которые поздно
реплицируются
Наблюдается аллельная асинхрония
Много «гибких» участков ДНК (flexibility clusters)
Нарушения регуляции клеточного цикла
LINE1 ретропозоны
АТ – богатый “гибкий” участок сайта FRA7E
Гипотетическй механизм ломкости обычных
FRA сайтов
Хеликаза
Длинные
участки
однонитевой
ДНК
Задержка ДНК
полимеразы
Остановка в S-фазе,
активация репарации
Репарация и
восстановление
репликации
Нарушения
клеточного цикла,
недорепликация
Однонитевой разрыв
Двунитевой разрыв
Гипотетическй механизм ломкости обычных
FRA сайтов
Поломки гена FHIT, которые индуцируются
канцерогенами
6
2
3
4
5
7
8
9
1
1
0
6
2
3
4
5
7
8
9
1
1
0
Потеря 1-го
аллеля
Потеря 2-го
аллеля
Роль LINE в нестабильности обычных FRA
сайтов
Роль LINE в нестабильности обычных FRA
сайтов
|